Pharmacologie des Immunosuppresseurs et de la Transplantation (PIST)
UMR Inserm 850


Contact

Pierre MARQUET – Directeur
Tél. : + 33 (0)5 55 05 60 17

Adresse : Centre de Biologie et de Recherche en Santé (CBRS), 2ème étage Rue du Pr. Bernard Descottes 87025 LIMOGES Cedex

TutellesUniversité de LimogesINSERM

Institut d’appartenance : GEIST

Ecole doctorale : ED 524 – Bio-Santé

Indicateurs (au 31/12/2015)

Enseignants-chercheurs : 11
Autres chercheurs : 8
HDR : 10
Doctorants : 11
Ingénieurs, techniciens, personnels administratifs : 7

Présentation

L’unité 850 mène une recherche translationnelle sur les médicaments utilisés en transplantation dans le but d’optimiser leur balance bénéfice/risque, selon une approche dite de « médecine personnalisée ». Cette recherche nécessite : • D’identifier les facteurs pharmacocinétiques, pharmacogénétiques, pharmacodynamiques et environnementaux de variabilité de la réponse (thérapeutique ou toxique) aux traitements • De mettre au point des outils de compensation de cette variabilité, de prévention ou de traitement des évènements indésirables • De valider le bénéfice clinique et médico-économique de ces outils de médecine personnalisée.

Thèmes de recherche

Axe « pharmacodynamie » : Etude des biomarqueurs pharmacodynamiques des immunosuppresseurs (ISD), en particulier des inhibiteurs de la calcineurine (ICN, ciclosporine, tacrolimus), pouvant servir à individualiser les traitements ; Etude des mécanismes d’action toxique des ICN sur l’endothélium vasculaire (vasculopathie d’allogreffe) et les tubules rénaux (dysfonction chronique des greffons rénaux) ; Recherche de biomarqueurs urinaires précoces des lésions du greffon rénal Axe « pharmacogénomique » : Implication des polymorphismes génétiques des cibles protéiques des ISD (ICN et inhibiteurs de la mTOR) : o dans la variabilité des réponses cellulaires et cliniques o dans l’apparition d’une hémopathie maligne post-transplantation (PTLD) ; Identification des variants exomiques rares dans les PTLD précoces par séquençage de l’exome complet ; Effets des IS sur les marques épigénétiques et effets du statut épigénétique individuel sur la réponse aux ISD Axe « pharmacométrie » : Modélisation moléculaire des transferts trans-membranaires des médicaments anti-CMV et ISD  ; Développement de modèles pharmacocinétiques et d’estimateurs Bayésiens pour les IS et validation clinique ;  Transfert vers la clinique au travers du système expert « ExpertIS » et du site Internet ABIS (https://pharmaco.chu-limoges.fr) ; Développement de modèles pronostiques du devenir du greffon et du patient transplanté basés sur l’analyse de cohortes multicentriques rétrospectives et prospectives ;  Etude pharmaco-épidémiologique de l’observance, des effets indésirables, de la qualité de vie et de leurs déterminants chez les patients transplantés ; Etude pharmaco-économique des différentes stratégies thérapeutiques en transplantation Axe « innovations thérapeutiques » : Transplantation utérine

Mots-clés

Pharmacocinétique – Pharmacogénétique – Biomarqueurs – Toxicité – Pharmaco-épidémiologie – Pharmaco-économie – Recherche translationnelle – Recherche clinique – Transplantation – Immunosuppresseurs

Distinctions

Pierre Marquet : “Pippenger Award for outstanding contributions to Therapeutic Drug Monitoring” de l’International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology en 2009 Patrick Trouillas : Award of the best foreigner scientist of the Regional Center of Advanced Technologies and Materials (Czech Rep.) en 2014

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Secteurs d'applications

Santé ; Pharmacie ; Bio-industrie (pharmacologie, transplantation d’organes)

Applications industrielles

Le site internet ABIS/ISBA d’individualisation thérapeutique chez les patients transplantés, développé à partir des résultats de l’UMR-S850, a reçu plus de 9000 demandes en 2014, provenant de 54 unités de transplantation, dont une douzaine à l’étranger (Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud, Afrique du Nord). L’activité du site pour la France est financée par une facturation inter-hôpitaux.

Equipements / Ressources techniques

Spectrométrie de masse ; Analyse protéomique ; PCR, PCR en temps réel ; Culture cellulaire ; Biologie moléculaire ; Modélisation pharmacocinétique ; modélisation de la maladie ; modélisation moléculaire

Plate-forme technique

SCRABL (Service commun de recherche et d’analyses de biomolécules), plateforme de RMN et plateforme de spectrométrie de masse

Prestations

Conseil, expertise : l’UMR 850 donne accès aux cliniciens et aux biologistes, à ses outils d’adaptation de posologie des immunosuppresseurs via un site internet hébergé par le CHU de Limoges Formation : l’unité organise tous les ans depuis 4 ans un atelier de formation à la pharmacogénétique, initialement pour la grande région Sud-Ouest, puis pour la France entière en 2015, avec vocation à devenir bientôt international.

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Production scientifique (2011-2014)

Articles dans des revues à comité de lecture : 126

Thèses soutenues : 9

Communications dans des congrès (nationaux, internationaux) : 79

Consultez les publications de PIST sur HAL-Unilim

Les publications majeures

– Fabre G, Bayach I, Berka K, Paloncýová M, Starok M, Rossi C, Duroux JL, Otyepka M, Trouillas P.,  » Synergism of antioxidant action of vitamins E, C and quercetin is related to formation of molecular associations in biomembranes »,  Chem Commun (Camb). 2015 Apr 21;51(36):7713-6 – Noceti OM, Woillard JB, Boumediene A, Esperón P, Taupin JL, Gerona S, Valverde M, Touriño C, Marquet P., « Tacrolimus pharmacodynamics and pharmacogenetics along the calcineurin pathway in human lymphocytes », Clin Chem. 2014 Oct;60(10):1336-45. – Daher Abdi Z, Prémaud A, Essig M, Alain S, Munteanu E,  Garnier F, Le Meur Y, Marquet P, Rousseau A.,  » Exposure to mycophenolic acid better predicts immunosuppressive efficacy than exposure to calcineurin inhibitors in renal transplant patients », Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct;96(4):508-15 – Gauthier T, Piver P, Pichon N, Bibes R, Guillaudeau A, Piccardo A, Pesteil F, Tricard J, Gardet E, Laskar M, Lalloué F, Marquet P, Aubard Y.,  » Uterus retrieval process from brain dead donors »,  Fertil Steril. 2014 Aug;102(2):476-82 – Woillard JB, Kamar N, Coste S, Rostaing L, Marquet P, Picard N.,  » Effect of CYP3A4*22, POR*28, and PPARA rs4253728 on sirolimus in vitro metabolism and trough concentrations in kidney transplant recipients », Clin Chem. 2013 Dec;59(12):1761-9 – Fruit D, Rousseau A, Amrein C, Rollé F, Kamar N, Sebbag L, Redonnet M, Epailly E, Marquet P, Prémaud A., « Ciclosporin population pharmacokinetics and Bayesian estimation in thoracic transplant recipients », Clin Pharmacokinet. 2013 Apr;52(4):277-88 – Lamoureux F, Gastinel LN, Mestre E, Marquet P, Essig M.,  » Mapping cyclosporine-induced changes in protein secretion by renal cells using stable isotope labeling with amino acids in cell culture (SILAC) », J Proteomics. 2012 Jun 27;75(12):3674-87 – Sauvage FL, Gastinel LN, Marquet P.,  » Untargeted screening of urinary peptides with liquid chromatography coupled to hybrid linear-ion trap tandem mass spectrometry », J Chromatogr A. 2012 Oct 12;1259:138-47 – Picard N, Rouguieg-Malki K, Kamar N, Rostaing L, Marquet P.,  » CYP3A5 genotype does not influence everolimus in vitro metabolism and clinical pharmacokinetics in renal transplant recipients », Transplantation. 2011 Mar 27;91(6):652-6 – Woillard JB, de Winter BC, Kamar N, Marquet P, Rostaing L, Rousseau A.,  » Population pharmacokinetic model and Bayesian estimator for two tacrolimus formulations–twice daily Prograf and once daily Advagraf », Br J Clin Pharmacol. 2011 Mar;71(3):391-402

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Valorisation (2011-2014)

Projets nationaux en cours : 2 en coordination : PHRC national « Transplantation utérine »; PHRC inter-régional EPHEGREN (Etude PHarmaco-Economique en Greffe RENale, coordination)
Projet européen en cours : 1 en coordination : FP7 BIOMARGIN (BIOMARkers of Renal Graft INjuries, coordination)
Autres projets : FHU SUPORT (SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation) avec les CHU et les Universités de Tours et Poitiers ; Etude clinique BELT, financée par l’association Vaincre la Mucoviscidose ; Contrats de collaboration pour des essais cliniques avec : le Rabin Medical Center (Israël), le CHRU de Besançon, le centre de lutte contre le cancer de Toulouse ;  Projets de recherche GENCOLON financé par la Ligue contre le Cancer et le CHU de Limoges ; Projet de recherche financé par l’APREL 2014, CHU de Limoges ; Projets de recherche clinique cofinancés par l’industrie pharmaceutique
Contrats industriels et de recherche avec des grands organismes : Etude EPIGREN, co-financée par le PHRC inter-régional et l’AFSSAPS ; Contrats de recherche avec l’industrie : Abbott France, Hoffman-La Roche Ltd (Arabie Saoudite), Roche Pharma France
Congrès, colloques organisés : 1 (Atelier national de pharmacogénétique, Limoges, novembre 2014)
Pôles de compétitivité auxquels le laboratoire est associé : EuroBioMed

Partenariats

Collaborations universitaires nationales actives :  FHU SUPORT avec Poitiers (U1082 « Ischémie-Reperfusion en transplantation d’organes ») et Tours (EA4245 “cellules dentritiques, immuno-modulation et greffes”) ;  Vaste réseau de collaboration avec les centres de transplantation d’organes (ex. 7 centres de transplantation rénale participant à notre étude EPHEGREN) ;  Pharmacogénétique : Pr. D Anglicheau, U845 INSERM, Hôpital Necker, Paris ; Protéomique et biomarqueurs : 6 partenaires Français dans le programme FP7 BIOMARGIN

Collaborations universitaires internationales en cours : FP7 BIOMARGIN : partenaires en Allemagne, Belgique, Suède et Pays-Bas ;  Pharmacologie des ISD : partenariats avec Profs. P Wallemacq, V Haufroid et M Mourad, Cliniques Saint-Luc, Belgique et Profs. T van Gelder et R van Schaik, Erasme Hospital, Pays-Bas ; Pharmacodynamie des ISD : Pr. Patricia Espéron, université de la république d’Uruguay (thèse en cotutelle d’Ofelia Noceti) ; Pr. Mercedes Brunet, Hospital Clinic of Barcelona, Espagne ; Modélisation PK et PK/PD : M Neally & R Jelliffe, L.A. PK lab, USC, USA ; Modélisation de la maladie : N Holford, Univ. Auckland, New Zealand ; Modélisation moléculaire : Regional Center of Advanced Technologies and Materials (Olomouc, Czech Republic); Institut für Chemie, Technische Universität Berlin (Berlin, Germany); Laboratory for Chemistry of Novel Materials (Mons, Belgium) ; Transfert clinique des outils de médecine personnalisée grâce au site Internet de l’unité, utilisé par une douzaine de services de transplantation étrangers (Européens, Américains, Asiatiques et d’Afrique du Nord) ; …

Coopérations industrielles  : Contrats avec Roche Pharma, Novartis, Astellas

Coopérations industrielles internationales : Contrats avec Hoffman-Laroche Israël, Astellas Germany, Thermo-Electron USA, Shimadzu Germany

Partenariats avec des organismes et institutions nationaux : INSERM ; CHU de Limoges

Fédérations de Recherche : GEIST (FR 3503)