Th̬se soutenue РBoda Caroline

Resumé :

La maladie du sommeil ou trypanosomose humaine africaine (THA) est une pathologie réémergente qui cause un véritable problème de santé publique. La compréhension de la physiopathologie nécessaire à la mise en place de nouvelles thérapeutiques est limitée et les traitements actuels sont les mêmes depuis une trentaine d’années. C’est pourquoi il est indispensable de mettre au point des modèles expérimentaux animaux de la maladie afin de disposer d’un support d’étude. Notre travail de thèse a permis de tester le mégazol dans le traitement de la trypanosomose chez le mouton infecté par Trypanosoma brucei brucei. Les résultats de l’essai thérapeutique et les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez le mouton sain ont permis de comprendre que le mégazol administré par voie orale permet d’obtenir une rémission sans rechute des animaux infectés en stade I, à condition que l’absorption digestive s’effectue correctement. Le mégazol a alors été testé chez des singes verts infectés par T. b. gambiense afin d’optimiser la posologie efficace. Les résultats obtenus sont encourageants et mériteraient d’être approfondis par l’étude des dérivés non mutagènes du mégazol, récemment synthétisés. Nous avons également testé l’efficacité de l’association DFMO-nifurtimox à doses réduites chez un modèle de vervets infectés. Seule une efficacité partielle après traitement oral pendant 8 ou 15 jours a pu être obtenue et devra être expliquée par une étude pharmacocinétique ultérieure. Au cours de notre travail de thèse, nous avons également testé l’activité trypanocide du bleu de méthylène. Cette molécule s’est révélée être active in vitro sur deux souches de trypanosomes africains, en revanche, aucune efficacité n’a pu être obtenue chez la souris infectée et traitée per os ou par voie intra-péritonéale. Plusieurs hypothèses sont émises et mériteraient d’être vérifiées par des études supplémentaires. D’autre part, nous avons essayé de trouver de nouveaux critères de stade plus précoces et plus spécifiques. Pour cela, la technique de cytométrie en flux a été utilisée chez l’homme afin de s’assurer de la faisabilité et de l’intérêt de cette méthode dans les études des THA. Nous avons ensuite utilisé cette technique chez le vervet pour valider un modèle d’étude immunologique de la maladie. Nous avons alors cherché par cytométrie en flux les modifications significatives des sous-types lymphocytaires susceptibles d’aboutir à de nouveaux critères diagnostiques. Les résultats ont mis en évidence une augmentation significative des lymphocytes B dans le liquide céphalo-rachidien au cours de l’infection. Le vervet semblerait constituer un bon modèle pour approfondir ces résultats et pour la mise au point d’un test diagnostic de terrain.

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Mots clés : modèles animaux, trypanosomiase africaine, thérapeutique