Thème 2 : Chimie des Molécules Naturelles


Présentation thème 2 : Chimie des molécules naturelles

Les activités scientifiques du thème 2 « chimie des molécules naturelles » sont axées principalement sur les méthodes de synthèse et de caractérisations de photosensibilisateurs et de flavonoïdes, associés à des stratégies de vectorisation et de drug delivery pour des applications en santé dans le domaine des anti-cancéreux et des anti-infectieux notamment.

Depuis de nombreuses années, le laboratoire LABCiS possède une compétence nationalement et internationalement reconnue dans l’élaboration de photosensibilisateurs pour des applications en thérapie photodynamique anticancéreuse et antimicrobienne. Ces techniques consistent à utiliser un photosensibilisateur inerte en absence de lumière, mais cytotoxique par activation lumineuse afin de traiter des zones tumorales de manière sélective ou de tuer des microorganismes. Nous développons des photosensibilisateurs de synthèse mais également d’origine naturelle par extraction puis modification de la chlorophylle a. Nous avons ainsi développé une porphyrine cationique couplée à un dérivé de polymyxine B qui a montré une forte activité bactéricide. Plus récemment, nous nous sommes intéressés à un nouveau type de photosensibilisateur que l’on retrouve dans les plantes (phytoalexines), la phénalénone, dont le rendement en production d’oxygène singulet est quasi quantitatif pour des applications environnementales et antibactériennes.

 

(Drogat et al., 2011)

(Le Guern et al., 2017, 2018) (Godard et al., 2021)

Une autre famille de molécules naturelles étudiée par le laboratoire LABCiS est celle des flavonoïdes qui sont des polyphénols très répandus dans le règne végétal et qui présentent de nombreuses activités biologiques. Certains projets de recherche s’intéressent donc à la pharmacomodulation de ces composés, notamment les chalcones, pour concevoir des chefs de file en tant qu’anticancéreux plus particulièrement, mais aussi pour développer des molécules à potentiel anti-infectieux.

La 3-hydroxy-3’,4,4’,5’-tétraméthoxychalcone a ainsi été très étudiée au laboratoire car elle présente une forte analogie structurale avec la combrétastatine A4 isolée de l’écorce d’un arbre sud-africain, Combretum caffrum, et qui a démontré un réel potentiel antiprolifératif en inhibant la polymérisation de la tubuline.

Combrétastatine A4 3-hydroxy-3’,4,4’,5’-tétraméthoxychalcone

La 3-hydroxy-3’,4,4’,5’-tétraméthoxychalcone, outre ses propriétés anticancéreuses (Semaan et al., 2016), a permis de développer des dérivés polyaminés pour une vectorisation par ciblage actif (Rioux et al., 2017). Par ailleurs, elle a fait l’objet d’une encapsulation par la bêta-cyclodextrine (pour améliorer son hydrosolubilité) puis d’un couplage à des nanocristaux de cellulose pour une vectorisation par ciblage passif via l’effet EPR (Rioux et al., 2019).

D’autres travaux ont démontré le potentiel antiviral, vis-à-vis du CMV, de certaines chalcones inhibitrices de la COX-2 (Andouard et al., 2021). Aussi, un nouveau projet est en cours pour concevoir des molécules à effet antiviral systémique (ciblant le CMV mais aussi le HSV) et des conjugués chalcones-porphyrines pour un effet loco-régional via la thérapie photodynamique (PDT) antimicrobienne.

Andouard et al., 2021

La conception de composés anticancéreux implique souvent des stratégies de vectorisation afin de cibler les cellules tumorales et ainsi épargner les cellules saines pour limiter les effets indésirables. Deux stratégies sont décrites ici :

– Le ciblage actif par couplage à des polyamines. Le métabolisme des polyamines, substances indispensables à la division des cellules, est fortement amplifié dans les cellules cancéreuses. Leur capacité biosynthétique ne suffisant pas à subvenir à leurs besoins pour une division rapide, ces cellules développent un système de transport de polyamines hyper activé afin de capter des polyamines exogènes. Ce principe a été mis à profit pour que les cellules cancéreuses reconnaissent des polyamines couplées au principe actif comme des polyamines naturelles ; c’est la stratégie « du cheval de Troie ». Une fois dans la cellule, l’anticancéreux peut jouer son rôle d’agent thérapeutique.

(Rioux et al., 202) (Sarrazy et al., 2011)

– Le ciblage passif par couplage à des nanoparticules. Le ciblage passif qui utilise l’effet EPR (Enhanced Permeability and Retention) exploite la porosité des néovaisseaux qui irriguent les tumeurs. Dans cette stratégie, nous utilisons les nanoparticules conçues par nos collègues travaillant au sein du thème 3 de LABCiS. Ces nanoparticules (oxyde de fer, d’or, lignine) sont recouvertes de polymères hydrophiles d’origine naturelle (dextrane, polyamines, xylanes) afin d’éviter leur opsonisation par les macrophages.

Suspension de nanoparticules d’or Image MEB de formes triangulaires

Par ailleurs, depuis une dizaine d’années, nous avons initié et développé des « nano-véhicules » entièrement d’origine naturelle : les nanocristaux de cellulose (CNCs) pour des applications dans le domaine de la santé. Ces nano-plateformes peuvent être fonctionnalisées par des photosensibilisateurs, des chalcones, des polyphénols comme la curcumine mais également par d’autres principes actifs afin de concevoir des doubles thérapies (PDT et Photothermothérapie) et/ou du diagnostic avec des stratégies on/off. En parallèle de ces nanoparticules, l’encapsulation de ces principes actifs dans des polymères d’origine naturelle (type acide hyaluronique, hémicellulose) sous forme de gel, nanogel, est également une stratégie que nous développons.

(Ndong Ntoutoume et al., 2021 ; Rioux et al., 2019)

Images MET de nanocristaux de cellulose (la barre d’échelle représente 500 nm à gauche et 100 nm à droite) Hydrosolubilisation d’une chalcone via le complexe β-CD/CNCs (tube B)
  • Projet « NeuroCur » ( AFM Téléthon)  (MNMP/ LABCiS UniLim) (09/2021-12/2022)
  • Projet « SynVeCh » (AAP région Normandie) (URCOM, Université du Havre / LABCiS UNILIM) (01/11/2021 -31/10/2024)
  • Projet ANR 2022 « PANTHERA » (SPCMIB et LCPQ, Université Paul Sabatier – Toulouse / LABCiS UNILIM) (10/2022-09/2026)
  • Projet « MECAFLAVO » (Université de Nouvelle Calédonie/Institut Pasteur de Nouvelle Calédonie IPNC/James Cook University (Australie)/ PEIRENE EA 7500 (2021-2022)
  • Projet « TUBITAK » (University of Health Sciences-Turkey – PEIRENE UNILIM) (2021-2022)
  • Projet « SonoGold » (AAP Emergence -Cancéropole GSO) (LABCiS UNILIM)(2022-2023)
  • Projet « METPORHEPT » (AAP Exploratoire Interne) (LABCiS / XLIM UNILIM) (2022-2023)