Th̬se soutenue РDarsaud Annabelle

Resumé :

La Trypanosomose Humaine Africaine (THA), due à un protozoaire flagellé de type Trypanosoma brucei transmis par piqûre de glossine, est une maladie grave qui revêt un caractère d’urgence en Afrique puisqu’elle y est en nette recrudescence et que les médications disponibles ont peu évolué et sont donc rares et dangereuses.La THA comporte deux phases successives difficiles à distinguer chez l’homme; la première est celle du développement du parasite dans le système lymphatico-sanguin, elle est suivie d’une phase d’atteinte neurologique durant laquelle le trypanosome envahit le système nerveux central (SNC). Cette seconde phase, dite méningo-encéphalitique, est caractérisée par l’émergence de troubles neurologiques au premier rang desquels une perturbation de la rythmicité circadienne du cycle veille-sommeil. Le diagnostic de cette phase est actuellement tardif et non spécifique en raison de l’absence de critères clinico-biologiques surs. L’objectif premier de ce travail a été de développer une méthode non invasive visant à identifier le passage en phase méningo-encéphalitique.Dans un premier temps, nous avons conduit une étude médico-physiologique qui nous a permis de mettre en évidence des paramètres physiologiques déviants pouvant constituer des critères sérieux de pénétration du trypanosome dans le SNC. Une diminution de poids consécutive d’une diminution de prise alimentaire, une diminution de distance totale parcourue et du comportement d’exploration ainsi qu’une attitude de prostration à un test d’open-field deux semaines après infection sont autant d’index en faveur de l’entrée en phase de polarisation nerveuse. Une étude histologique complémentaire révélant la présence de parasite treize jours post-infection nous a permis de renforcer cette hypothèse.L’administration de la combinaison suramine-mégazol, traitement efficace de la THA en phase méningo-encéphalitique, nous a permis d’affiner ces conclusions. En effet, seuls les rats traités avec la combinaison thérapeutique au moment de la diminution de poids ont survécu. En outre, la diminution de poids sous traitement combiné a été réduite par rapport à l’utilisation du mégazol seul ce qui renforce le caractère bénéfique de la combinaison thérapeutique.Notre travail s’est alors focalisé sur l’étude des perturbations circadiennes de l’alternance veille-sommeil. Une étude qualitative fondée sur la structure interne du sommeil et la morphologie des ondes constituant les différents stades de vigilance a été complétée d’une approche quantitative des tracés électro-physiologiques recueillis sur 10 animaux. Une perturbation de la rythmicité circadienne de la veille et du sommeil a été objectivée, accompagnée d’une destructuration de l’architecture interne du sommeil (augmentation du nombre d’épisodes de sommeil et diminution concomitante de leur durée moyenne) ainsi qu’un appauvrissement de la qualité du sommeil (progression de la proportion de sommeil lent léger au profit du sommeil lent profond). Cette altération de la structure interne du sommeil s’est également traduite par l’augmentation des changements de stades de vigilance et l’apparition de transitions anormales, en particulier des endormissements directs en sommeil paradoxal (sleep onset rapid eye movements episodes, SOREMPS). Des ondes lentes hypersynchones anormales sont apparues en sommeil lent en fin de vie. L’étude quantitative a révélé une diminution de la densité de puissance spectrale de la bande delta en sommeil lent.Répliquant la majeure partie des troubles observés en phase méningo-encéphalitique de la THA, notre modèle expérimental constitue donc un outil d’étude pour d’éventuelles nouvelles thérapeutiques. Son utilisation lors d’essais pré-cliniques peut donc être envisagée. En outre, il ouvre des perspectives d’études approfondies de la physiopathologie de l’atteinte.

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Mots clés : modèles animaux, trypanosomiase africaine, diagnostic (médecine), thérapeutique