Détails
Présentation
Ciblage pharmacologique de la β-glucuronidase bactérienne dans la prévention de l’entéropathie induite par l’acide mycophénolique
Sous la direction de Roland Lawson
Résumé
L’acide mycophénolique (MPA), une molécule importante des protocoles d’immunosuppression en transplantation et pour le traitement de certaines maladies auto-immunes, est fréquemment associée à de nombreux effets indésirables gastro-intestinaux qui se manifestent chez plus de 30 % des patients. La présence de ces troubles gastro-intestinaux altère la qualité de vie des patients et augmente le risque de rejet de greffe. Mon projet de thèse a porté sur la compréhension des mécanismes sous-jacents à cette toxicité, jusqu’alors non-élucidés, ainsi que l’évaluation préclinique d’une stratégie thérapeutique pour prévenir cette entéropathie. Il en ressort que le MPA est capable de perturber l’équilibre de la barrière épithéliale intestinale, en particulier lors de l’exposition à de fortes concentrations. Cet effet sur la barrière intestinale passerait par (i) une augmentation du passage paracellulaire, (ii) une altération des processus cellulaires participant au renouvellement de la barrière épithéliale, et (iii) une perturbation de l’homéostasie cellulaire par la modification de certaines voies métaboliques. De fortes concentrations digestives de MPA sont générées in vivo par l’activité enzymatique de la β-glucuronidase bactérienne, à partir de l’hydrolyse de son métabolite hépatique glucuronidé, le MPAG, qui est excrété dans la bile puis libéré dans le tube digestif. Ainsi, nous avons évalué le potentiel de l’inhibition de la β-glucuronidase bactérienne dans un modèle murin d’entéropathie induite par le MPA. L’inhibition sélective de cette enzyme bactérienne par l’amoxapine, décrite pour cette propriété dans la littérature, a significativement prévenu les lésions associées au MPA sur la barrière intestinale. L’amoxapine a efficacement bloqué l’hydrolyse du MPAG et a diminué l’exposition digestive au MPA. Cette étude démontre donc que l’accumulation digestive du MPA est impliquée dans la physiopathologie des effets indésirables gastro-intestinaux et fournit une preuve de concept du potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la β-glucuronidase bactérienne dans l’entéropathie induite par le MPA.