Les neuropathies périphériques induites par les chimiothérapies (NPIC) représentent un des effets indésirables courants des agents anticancéreux. La symptomatologie des NPIC est associée à une altération significative de la qualité de vie des patients et peut, dans certains cas, entraîner une diminution des doses et des cycles de chimiothérapie, voire l’arrêt du traitement. Actuellement, les options thérapeutiques pour les NPIC sont limitées et peu efficaces. Le développement de nouvelles thérapies spécifiques pour les NPIC, sans effet négatif sur le traitement de la tumeur, constitue un enjeu majeur dans la prise en charge des patients traités par chimiothérapie anticancéreuse. L’objectif de ma thèse était d’évaluer l’effet neuroprotecteur de molécules candidates dans la prévention des NPIC en préclinique, grâce à une stratégie de repositionnement de molécules déjà approuvées pour différentes indications autres que les NPIC, ainsi que sur des molécules actuellement en essais cliniques. Nous avons démontré dans nos modèles de neuropathie induite par la vincristine et par le paclitaxel une surexpression du récepteur à la cholécystokinine de type 2 (CCK2R) au niveau des ganglions spinaux. L’utilisation de nétazépide (antagoniste du CCK2R, TrioMedicine Ltd.) a empêché le développement de l’allodynie tactile et diminué les atteintes nerveuses induites par la vincristine et le paclitaxel. Nous avons démontré dans nos modèles de neuropathie induite par la vincristine et l’oxaliplatine que le traitement préventif par les immunoglobulines intraveineuses a atténué l’hypersensibilité tactile et les lésions nerveuses induites par la vincristine, et a réduit les hypersensibilités tactiles au froid ainsi que les lésions nerveuses induites par l’oxaliplatine. De plus, en termes d’innovation, nous avons mis en place et caractérisé un modèle syngénique de cancer du sein sensible au paclitaxel, développant une neuropathie induite par le paclitaxel. Un tel modèle permettra de mieux comprendre le lien entre le cancer et le développement des neuropathies associées à la chimiothérapie neurotoxique.

La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NPIC) demeure une complication fréquente des traitements anti-cancéreux, sans stratégie pharmacologique préventive efficace disponible à ce jour. Le présent travail de thèse se donne pour objectif d’exposer différentes recherches à visée translationnelle dans cette thématique, issues de collaborations cliniciens-chercheurs. A ainsi été caractérisé un modèle murin de NPIC reproduisant la neurotoxicité des immunoconjugués cytotoxiques à Auristatine. Une analyse rétrospective de nombreuses biopsies cutanées humaines, réalisées dans un contexte de suspicion de neuropathie des petites fibres, a révélé que les caractéristiques sémiologiques de la douleur, telles qu’évaluées par le questionnaire Douleur Neuropathique 4, ne reflètent pas fidèlement le risque et l’ampleur de l’atteinte des petites fibres nerveuses intraépidermiques, ce qui pourrait avoir des implications dans le cadre de futurs essais thérapeutiques. Enfin, est développé un axe de recherche neuroprotecteur visant à moduler pharmacologiquement le système rénine-angiotensine pour prévenir la NPIC, avec des premières preuves de concept chez l’Homme et une approche pharmacologique novatrice impliquant le récepteur Mas.

Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont un effet indésirable commun des agents de chimiothérapie anticancéreuse. La symptomatologie des NPIC se caractérise surtout par des troubles sensitifs : douleurs, fourmillements, altérations de la sensibilité thermique et mécanique. Ces troubles affectent fortement la qualité de vie des patients, et peuvent conduire à une diminution des doses, voire à un arrêt du traitement anticancéreux neurotoxique. La prise en charge actuelle des NPIC repose principalement sur l’utilisation de molécules recommandées dans le traitement des douleurs neuropathiques, et dont l’efficacité reste très modeste. Récemment, nous avons démontré que la modulation du système rénine-angiotensine avait des propriétés analgésiques et neuroprotectrices dans des modèles murins de NPIC induites par la vincristine (NPIV) et l’oxaliplatine. Au cours de cette thèse, nous avons mis en évidence qu’un traitement préventif par le ramipril prévenait la survenue de la neuropathie induite par le paclitaxel (NPIP) et que cet effet était médié par AT2R. Nos modèles murins de NPIV et de NPIP ont permis de mettre en évidence une surexpression du récepteur à la cholécystokinine de type 2 (CCK2R) au niveau des ganglions spinaux. L’utilisation d’antagonistes de CCK2R (proglumide, Ly225910, nétazépide) a empêché le développement de l’allodynie tactile et diminuer les atteintes nerveuses induites par la VCR et par le PTX. Les études précliniques menées au cours de cette thèse mettent en lumière deux cibles thérapeutiques prometteuses, AT2R et CCK2R, dans la prévention des NPIC. 
 

Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont un effet indésirable commun des agents anticancéreux. Les symptômes des NPIC sont principalement sensitifs : douleurs, fourmillements, sensations d’engourdissement, altérations de la sensibilité thermique et mécanique. La symptomatologie des NPIC est associée à une forte altération de la qualité de vie des patients, et peut dans certains cas conduire à une diminution des doses et des cycles de chimiothérapie, voire à un arrêt du traitement. La prise en charge actuelle des NPIC repose principalement sur l’utilisation de molécules recommandées dans le traitement des douleurs neuropathiques, et dont l’efficacité reste très modeste. L’intérêt de l’utilisation de modulateurs du système rénine-angiotensine, et plus principalement de la stimulation des récepteurs AT2 à l’angiotensine II, a été précédemment mis en évidence au sein du laboratoire, dans un modèle murin de neuropathie induite par la vincristine. Au cours du présent travail, nous avons développé un modèle de douleur neuropathique induite par l’oxaliplatine (OXP), un agent anticancéreux de la famille des sels de platine. Nous avons mis en évidence un effet bénéfique du ramipril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, dans la douleur neuropathique induite par l’OXP. Nous avons également mis en évidence l’effet préventif du ramipril et du candésartan, un antagoniste des récepteurs AT1 à l’angiotensine II, contre l’allodynie mécanique induite par le paclitaxel (PTX), un agent anticancéreux de la famille des taxanes. L’effet préventif du candésartan contre l’hypersensibilité mécanique induite par le PTX est médiée par la stimulation indirecte des récepteurs AT2 à l’angiotensine II. Paradoxalement, la stimulation directe ou indirecte des récepteurs AT2 n’a pas permis de prévenir la douleur neuropathique induite par l’OXP. Ces travaux mettent donc en lumière la nécessité du développement d’un traitement des NPIC adapté à la physiopathologie de chaque agent anticancéreux.
 

Les douleurs neuropathiques se caractérisent par l’apparition de symptômes positifs tels qu’une allodynie et de symptômes négatifs tel qu’une hypoalgésie. Les douleurs neuropathiques ont un retentissement important sur la qualité de vie et il n’existe à ce jour aucune thérapie efficace pour leur prise en charge préventive. Récemment, un système rénine-angiotensine tissulaire a été mis en évidence au sein du système nerveux périphérique sensitif et il a été démontré que sa modulation pharmacologique modifie la perception douloureuse chez l’animal. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la physiopathologie et à la prévention thérapeutique des neuropathies sensitives par des modulateurs du SRA. Pour cela, deux modèles murins de neuropathie sensitive à l’origine de douleurs neuropathiques ont été utilisés ; un modèle de neuropathie induite par la résinifératoxine (RTX), toxine naturelle spécifique des petites fibres nociceptives et un modèle de neuropathie induite par la vincristine (VCR), un agent anticancéreux particulièrement neurotoxique. Une étude pharmacologique menée sur la neuropathie induite par la RTX nous a permis de mettre en évidence que seul le candésartan prévenait le développement de la neuropathie et que son effet était AT2R-dépendant. L’efficacité du candésartan a été confirmée dans le modèle de neuropathie chimio-induite, développé et caractérisé au cours de ce travail. Ce modèle de neuropathie induite par la VCR a permis de révéler, pour la première fois, le potentiel neuroprotecteur du C21 (agoniste direct du récepteur AT2R, Vicore Pharma) dans un contexte de neuropathie périphérique. L’ensemble de ces résultats confirme l’intérêt de la stimulation du récepteur AT2R dans le traitement des douleurs neuropathiques associées à une chimiothérapie, et plus largement d’origine toxique.