Rôle des facteurs de transcription NF-kB et c-Myc dans les mécanismes de transformation associés aux lymphomes B agressifs

 

 

Responsable de la recherche : Nathalie Faumont / Maître de conférences avec chaire d’excellence du CNRS / Université des Sciences & Techniques de Limoges

nathalie.faumont@unilim.fr

 

Equipe « Mécanismes moléculaires de la lymphomagenèse »

Responsable d’équipe : Jean Feuillard (PU-PH ; Chef du Service d’Hématologie biologique)

 

 

Personnels hospitaliers associés :

Dominique Bordessoule (PU-PH ; Service d’Hématologie clinique et thérapie cellulaire)

Mélanie Boulin (Technicienne ; Service d’Hématologie biologique)

Nathalie Gachard (MCU-PH ; Service d’Hématologie biologique)

Arnaud Jaccard, (PU-PH ; Service d’Hématologie clinique et thérapie cellulaire)

Abdel Marfak (Ingénieur ; Service d’Hématologie biologique)

Barbara Petit (PH, service d’anatomopathologie)

 

Personnels Technique associés : Magalie Fradet (Ingénieur Faculté de Limoges)

 

Thèses en cours : Amandine David (2010-2013 ; Coopération entre le facteur de transcription NF-kΒ et l’oncogène c-Myc dans la transformation lymphocytaire B)

Thèses soutenues : Aurélie Chanut (2006-2010 ; Étude de la relation entre l’activation des voies TRAF/TRADD-NF-kB et la transformation lymphocytaire B)

 

Le facteur de transcription NF-kB régule une batterie de gènes qui sont essentiels pour l’immunité innée et adaptative, la prolifération cellulaire et la survie, l’inflammation, le développement des tumeurs, la chimiorésistance et la radiorésistance.

L’activité des dimères NF-kB peut être régulée selon deux voies de signalisation dites classique (canonique) et alternative (non canonique). La voie classique s’applique aux dimères composés des sous-unités RelA(p65), c-Rel et/ou p50 qui sont retenus dans le cytoplasme par des inhibiteurs spécifiques, les protéines IkBa, b et e. En réponse à un signal de type BCR (B Cell Receptor) ou TLR (Toll-Like Receptor), IkB est phosphorylée par le complexe IKKa, b et g (IkB kinase), pour être dégradée par le protéasome libérant ainsi le dimère NF-kB qui peut être transloqué dans le noyau et activer ses gènes cibles. La voie alternative, activée par un nombre plus limité de récepteurs tels que le CD40 ou LTb (Lymphotoxin b Receptor), concerne les dimères associant RelB à p52 ou p50. P100 est la forme cytoplasmique de p52 et contient un domaine inhibiteur IkB-like en C-terminal, qui peut-être phosphorylé en réponse à un signal par l’intermédiaire de la kinase NIK (NF-kB-inducing kinase) et de IKKa, puis dégradé permettant la translocation des dimères RelB/p50 et RelB/p52 dans le noyau.

L’oncogène c-Myc est également un facteur de transcription au centre des régulations géniques impliquée dans la prolifération cellulaire et l’apoptose. Jusqu’à 70% de l’ensemble des tumeurs malignes humaines montrent une expression élevée de l’oncogène c-Myc.

L’accumulation simultanée ou séquentielle d’anomalies géniques est un élément clé du développement de tumeurs cancéreuses. NF-kB et c-Myc sont tous deux des oncogènes ambivalents capables à la fois de promouvoir la prolifération et d’induire l’apoptose. De plus, il apparaît que la lymphomagenèse dépendante de c-Myc dans le lymphome de Burkitt tend à inhiber NF-kB au plan fonctionnel et que l’activation de NF-kB dans ces cellules tumorales est toxique. Ces données de la littérature, nous amènent à poser la question d’une coopération effective entre c-Myc et NF-kB pour la transformation maligne associée aux lymphomes B agressifs.

Ainsi, notre groupe de recherche s’intéresse aux mécanismes moléculaires de la lymphomagenèse B impliquant les facteurs NF-kB et c-Myc. Pour ce faire, nous développons des modèles d’étude de lymphomes B agressifs tels que le lymphome de Burkitt, et les lymphomes B diffus à grandes cellules de type activé (ABC-DLBCL) ou associés à l’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV-DLBCL).

Notre objectif global est de mieux comprendre les processus de transformation des lymphocytes B pour, à terme, permettre une meilleure prise en charge thérapeutique de ces cancers.

 

 

Collaborations nationales & internationales :

Département « Gene Vectors » du « Helmholtz Research Center for Environmental Health » à Munich (Directeur : Pr. W. Hammerschmidt), équipe « Infection and Immunity » du Dr. U. Zimber-Strobl.

 

« Consortium NF-kB et Cancers » : V Baud (Inserm U 1016, Paris) ; K Leroy  & C Copie-Bergman (INSERM U955, IMRB, Paris) ; F Jardin (INSERM U918, Centre Henri Becquerel, Rouen), J-P Jais (Service de Biostatistique, EA 4472, Hôpital Necker – Enfants Malades, Université Paris Descartes) ; et T Molina, Service Anatomopathologie CHU Hôtel Dieu, Paris, et Histopathology GELAPathologie platform (GelaP/GELARC, “Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte” – Pathological center)

 

 

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