Rôle des activateurs transcriptionnels en 3’ du locus IgH dans la maturation B et la lymphomagénèse

 

Responsable d’équipe :  Denizot Yves  / DR2 / INSERM

yves.denizot@unilim.fr

 

Thèses en cours : 3

Thèse soutenue : 4

 

La maturation lymphocytaire B (et ses 4 étapes clés: recombinaisons VDJ, hypermutation somatique, recombinaison isotypique et hypertranscription plasmocytaire) est sous le contrôle des éléments cis-régulateurs des gènes d’Ig et, en particulier, des 4 activateurs transcriptionnels de la région régulatrice 3’ (3’RR) du locus IgH. Nous avons franchi une étape clé dans la compréhension de son rôle par l’obtention d’un modèle KO pour l’intégralité des 30 kB de cette région. La 3’RR est essentielle à l’hypermutation somatique, à la recombinaison isotypique et à l’hypertranscription plasmocytaire mais pas aux recombinaisons VDJ. Outre son intérêt physiologique, l’étude de la 3’RR a aussi une grande pertinence pour la compréhension de la lymphomagénèse B. Celle-ci est un détournement de la physiologie de la différenciation B avec mise en jeu anormale des processus de remaniement et de mutation des gènes d’Ig aboutissant à la dérégulation d’oncogènes et de facteurs transcriptionnels impliqués dans la protection contre l’apoptose ou le contrôle de la prolifération. Une majorité des lymphomes de l’adulte porte les stigmates de recombinaisons aberrantes affectant les régions « switch » et promouvant des translocations d’oncogènes. Une 3’RR intacte est essentielle à l’émergence de lymphomes B matures suite à une translocation c-myc. Elle peut, à elle seule, déréguler c-myc et induire l’apparition, selon le contexte (mutation p53 or Cdk4R24C), d’un lymphome de type Burkitt, manteau ou plasmablastique. L’objectif présent de notre travail est de comprendre les processus moléculaires contrôlant l’action de la 3’RR dans la maturation B et la lymphomagénèse ainsi que ses synergies et cinétique d’activation avec l’activateur transcriptionnel clé de la lymphopoïèse précoce, l’élément Eµ.

 

 

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